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    導語:
          神經生物學家已經發現了與阿爾茨海默病等腦部疾病有關的關鍵突觸的維持和衰退背后的長期尋求的機制。研究人員確定了在老年癡呆癥患者大腦中發現的導致淀粉樣β相關突觸變性的主要成分。這一發現提出了一種解決神經退行性疾病的替代方法:通過直接阻斷β淀粉樣蛋白的毒性作用來保護突觸。



    鄒益民教授:阿爾茨海默氏癥大腦突觸退化的關鍵機制

    加州大學圣地亞哥分校(University of California San Diego)的神經生物學家現在已經發現了長期以來尋求的維持谷氨酸突觸的機制。 詳細全文




    在阿爾茨海默氏癥等大腦疾病中,這些儲存著我們寶貴記憶的突觸連接,眾所周知會過早地崩潰并消失。這種突觸退化被認為早在記憶喪失之前就開始了,并隨著疾病的進展而加速。神經退行性疾病中突觸退化的原因還沒有被很好地理解,主要是因為科學家還沒有解開在我們的一生中通常將這些微小結構(平均直徑為一微米)結合在一起的關鍵機制。

    加州大學圣地亞哥分校(University of California San Diego)的神經生物學家現在已經發現了長期以來尋求的維持谷氨酸突觸的機制;谶@一基礎發現,鄒益民教授和同事們確定了導致淀粉樣蛋白相關突觸退化的主要成分。淀粉樣蛋白是由36-43個氨基酸組成的多肽,來源于淀粉樣前體蛋白(APP),是阿爾茨海默病患者大腦中發現的淀粉樣斑塊的主要成分。

    盡管付出了巨大的努力,但治療阿爾茨海默病的藥物發現一直沒有成功。到目前為止,主要的方法是要么減少淀粉樣蛋白的產生,要么清除淀粉樣蛋白斑塊。

    這一研究發現于8月18日發表在Science Advances雜志上,這項新發現提出了一種更下游的替代方法:通過直接阻斷β淀粉樣蛋白的毒性作用來保護突觸。

    谷氨酸突觸是高度極化的結構,突觸前部分來自一個神經細胞,突觸后部分來自另一個神經細胞。這種極性保證了信息流的正確方向。鄒教授實驗室之前發現,在大腦發育過程中,高度極化的突觸結構是由平面細胞極性(PCP)通路的組成部分組裝的,這是一個沿著組織平面極化細胞-細胞連接的強大信號通路。利用超分辨率顯微鏡,研究人員檢測到了這些PCP信號成分的精確位置,這些成分被稱為Celsr3、Frizzled3和Vangl2,位于成人大腦的谷氨酸突觸中。他們隨后發現,去除這些組成部分,可以顯著改變突觸的數量。這些組成部分對成年神經元突觸的初始組裝至關重要。這些令人驚訝的發現表明,正常大腦中的整體突觸數量是由Celsr3(穩定突觸)和Vangl2(分解突觸)之間的微妙平衡維持的。

    他們對這些成分是否與突觸退化有關感到好奇,并測試了淀粉樣蛋白(阿爾茨海默病中突觸喪失的關鍵驅動因素)是否會影響這些蛋白質的功能或相互作用。在一系列實驗中,他們發現淀粉樣蛋白寡聚體與Celsr3結合,并允許Vangl2更有效地分解突觸,可能是通過削弱Celsr3和Frizzled3之間的相互作用。

    “這就好像β淀粉樣蛋白很早以前就發現了我們突觸的阿基里斯之踵,”鄒教授說。

    當研究人員從神經元中移除Vangl2時,他們發現無論是在神經元培養中還是在暴露于淀粉樣蛋白寡聚體的動物中,β淀粉樣蛋白都不再導致突觸退化。Ryk是PCP通路的調控因子,與Frizzled3和Vangl2相互作用,也存在于成人突觸中,并以與Vangl2相同的方式介導突觸分解。研究人員發現,使用功能阻斷抗體阻斷Ryk可以保護突觸免受淀粉樣蛋白引起的退化。

    為了進一步驗證這一基本信號通路是阿爾茨海默病中突觸變性的主要靶點這一假設,研究人員使用了5XFAD小鼠,一種著名的β淀粉樣蛋白病理小鼠模型。這只轉基因小鼠攜帶了五種導致阿爾茨海默病的人類突變,因此表現出突觸退化和認知功能喪失的嚴重癥狀。他們發現,通過基因敲除從成年神經元中移除Ryk可以保護突觸,并保留5XFAD小鼠的認知功能。注入阻斷Ryk抗體的功能也保護了5XFAD小鼠的突觸并保留了認知功能,表明Ryk抗體是一種潛在的治療藥物。

    這些令人興奮的結果表明,PCP途徑是阿爾茨海默病中淀粉樣蛋白誘導的突觸丟失的直接靶點。

    “淀粉樣蛋白病理和突觸喪失通常發生在阿爾茨海默病的早期階段,甚至在認知能力下降被檢測到之前,早期干預,如恢復PCP通路的平衡,可能會對阿爾茨海默病患者有益,”鄒教授說。

    星形膠質細胞和小膠質細胞激活所反映的神經炎癥也是阿爾茨海默病的病理特征,它可以由淀粉樣蛋白積累引起,并已知會加速突觸喪失。令人興奮的是,鄒教授實驗室發現Ryk抗體也可以阻斷5XFAD小鼠星形膠質細胞和小膠質細胞的激活。盡管他們不能區分這是由于突觸保護的間接作用,還是炎癥中Ryk功能的阻斷,或者兩者都是,鄒教授認為,研究結果與認知行為的改善相一致,并進一步支持Ryk作為阿爾茨海默病中保護突觸和減少炎癥的潛在治療靶點。

    “這一發現可能適用于一般的突觸變性,因為PCP成分可能是介導其他神經退行性疾病(如帕金森病和肌萎縮性側索硬化癥(Lou Gehrig’s disease))突觸丟失的直接突觸靶點,”鄒教授說。

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    作者簡介:

    鄒益民教授


    鄒益民,教授,1988年獲復旦大學遺傳學學士學位, 1995年獲美國加州大學大學生物化學和分子生物學專業博士學位,1995年至2000年在美國加州大學(UCSF)神經發育學專業進行博士后工作,2000年至2006年擔任美國芝加哥大學神經生物學、藥理學和生理學部助理教授,2006年被該校聘為副教授,同年進入美國加州大學生物科學部神經生物學系擔任副教授,2011年晉升為教授。主要從事軸突導向和神經回路的分子和細胞機制研究,中樞神經系統如何對外傷性損傷作出反應,以及在脊髓損傷后調控軸突再生的機制研究工作。鄒益民教授長期開展有創新性的研究工作,具有世界一流的研究水平,其中一些研究取得了突破性的進展,得到了學術界同行的肯定。分別在Nature,Science,Cell,Annu Rev Neurosci,Nat Neurosci,Neuron等高水平刊物上發表學術論文20余篇,累計影響因子達320;論文常被專評,且它引次數非常高,在神經發育生物學領域作出了突出的貢獻,亨有較高的知名度。

     



     

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