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  • 康毅濱教授:找到“一舉兩得”阻斷乳腺癌信號的特殊蛋白

    【字體: 時間:2019年01月10日 來源:生物通

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      重要的是,這項研究中的實驗性治療顯示出了對抗三陰性乳腺癌的新希望

      

    生物通報道:普林斯頓大學的康毅濱教授多年來一直致力于乳腺癌發生和擴散分子機理的研究,近期他帶領研究組通過小鼠實驗,發現了一種天然存在的化合物可以同時阻斷兩種癌癥生長機制,減緩三陰性乳腺癌的擴散。

    這一研究成果公布在1月6日的Cancer Cell雜志上,這種名為Tinagl1的化合物來自于天然存在的蛋白質,可以抑制乳腺癌兩種主要信號通路:表皮生長因子受體(EGFR)和整合素(integrin)通路。

    三陰性乳腺癌是一種高度侵襲性的癌癥,占所有乳腺癌病例的12%-17%。它的名字的由來是因為三大靶標:雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和原癌基因Her-2均為陰性,既沒有內分泌藥物可以使用,又沒有相應的靶點來進行靶向治療,完成傳統的手術和放化療治療后就只能隨訪觀察,而且復發風險高,因此這種疾病讓人聽之色變。

    “大家都希望能阻止這種癌癥的擴散,但到目前為止,很多嘗試都失敗了,因為如果你只嘗試一種方法,這些癌細胞可以找到其它逃脫途徑,進行補償,”康教授說,“而最新的這種治療可以同時阻斷兩種途徑,一箭雙雕!

    研究結果表明,重組Tinagl1是針對這種癌癥有潛力的候選療法。

    研究人員發現Tinagl1抑制了兩種主要途徑,這些途徑是三陰性乳腺癌的侵襲性和耐藥性的好幫手,Tinagl1能以不同的方式抑制這兩種途徑,克服了癌癥逃避治療的補償機制。

    一方面,Tingal1阻斷了一種腫瘤促進蛋白的活性,這種蛋白編碼基因的突變會導致表皮生長因子受體基因(EGFR)活性飆升,向細胞發送促生長信號,促進腫瘤生長和擴散。然而靶向EGFR的治療在臨床上的療效有限,這可能是因為癌細胞找到了新的生長途徑。

    另一方面,Tingal1也可以作用于整合素,整合素參與調節細胞遷移,癌細胞通過整合素向新區域遷移,與其它細胞粘附,轉化為腫瘤。Tinagl1能夠通過干擾黏著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK),靶向整合素信號傳導,FAK的作用是促進細胞遷移,生長和存活。

    研究人員表示,這兩種途徑存在分子相互關聯性,能相互補償,有助于三陰性乳腺癌的侵襲性和耐藥性。

    研究組觀察了從人類患者中采集的800多個乳腺腫瘤樣本。他們發現Tinagl1基因表達水平低的腫瘤樣本,患者更多的是處于癌癥晚期,生存期較短,而具有較高Tinagl1基因水平的患者則治療效果更好,這種差異性在乳腺癌的三陰性亞組中最為突出。

    為了檢測Tinagl1基因是否可以防止腫瘤生長和擴散,研究人員改造了人和小鼠腫瘤細胞,讓它們表達高水平的Tinagl1基因。結果發現,在小鼠癌細胞中的高表達Tinagl1,腫瘤生長緩慢,而且這些腫瘤也更不容易轉移到肺部。

    研究人員還向患有乳腺腫瘤的小鼠施用了Tinagl1蛋白,發現治療7周可以顯著抑制原發腫瘤的生長和自發性肺轉移,同時也沒有明顯的副作用。在一項關于Tinagl1治療時機的實驗中顯示,即使在腫瘤開始轉移之后進行治療,Tinagl1仍然有效。研究人員還分析了Tinagl1抑制的分子機制,發現它抑制EGFR和整合素/FAK信號傳導途徑,因此比使用單一抑制劑(對抗這兩種途徑中的任一種)都具有更好的療效。

    (生物通)

    原文標題:

    Tinagl1 suppresses triple-negative breast cancer progression and metastasis by simultaneously inhibiting integrin/FAK and EGFR signaling

    https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.11.016



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