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  • 康毅濱Nature Cancer兩篇論文:新癌癥療法可以關閉主要癌細胞類型,而且沒有副作用!

    【字體: 時間:2021年12月01日 來源:生物通

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      癌癥生物學家康毅濱花了超過15年調查一個鮮為人知但致命的基因:MTDH基因(metadherin),他的研究發表在今天出版的《自然癌癥》雜志上的兩篇論文上。

      

       

    Yibin Kang    


    Yibin Kang實驗室的一種新的癌癥療法有可能在沒有副作用的情況下關閉主要癌癥類型。在小鼠和人類組織中,Yibin Kang發現了一種新化合物,2017年在他的實驗室中看到了這種化合物,它能使一個與乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、結腸癌和其他癌癥有關的關鍵基因(MTDH)失效。

    想象一下,你可以通過一個微小的基因來治愈癌癥。這個統一的基因出現在每一種主要癌癥中,包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和結腸癌。再想象一下,這個基因對于健康活動不是必需的,因此可以攻擊它而幾乎沒有副作用。

    癌癥生物學家康毅濱花了超過15年調查一個鮮為人知但致命的基因:MTDH(metadherin),該基因以兩種重要方式引發癌癥——現在他可以通過有針對性的實驗在小鼠和人體組織中禁用該基因(幾年后可以用于人體試驗),實現癌癥的治療。

    這些工作發表在Nature Cancer雜志上的兩篇論文中。

    “你找不到比這更好的藥物靶點了,MTDH對于大多數人類癌癥很重要,而且對正常細胞不重要,因此可以消除它,而沒有明顯的副作用,”康教授說。

    “在我們連續發表的兩篇論文中,我們確定了一種化合物,它對癌癥有效,而且它與化療和免疫療法結合時非常、非常有效。盡管轉移性癌癥很可怕,但通過弄清楚它們是如何工作的,比如弄清楚它們對MTDH等關鍵途徑的依賴,我們就可以攻擊它們,讓它們容易接受治療!

    多年來,康毅濱一直專注于癌癥轉移——指癌癥在體內從一個地方擴散到另一個地方的能力,因為他知道轉移會讓癌癥致命。根據美國國家癌癥研究所(National cancer Institute)目前的數據,雖然99%的乳腺癌患者在確診后能存活5年,但只有29%的患者在癌細胞轉移的情況下能存活。

    “我們的工作確定了一系列化合物,可以顯著提高轉移性乳腺癌小鼠模型的化療和免疫治療反應率。這些化合物具有巨大的治療潛力!

    路德維希癌癥研究所的Chi Van Dang說:“康毅濱和他的團隊找到了解決癌癥轉移挑戰的鑰匙,轉移是癌癥導致死亡的主要原因。他的團隊還設計出一種小型類似藥物的分子來中和癌癥的這種致命特性。雖然這是在臨床前研究中實現的,但我個人希望他們的策略有一天會改變癌癥患者的生活!

    康毅濱也抱有同樣的期望!半m然很多被診斷為早期乳腺癌的女性基本上可以通過手術和治療治愈,但對一些人來說,可能5年、10年、15年、20年之后,她們會復發,而且通常是轉移性復發,這是一顆定時炸彈。對科學家來說,這是個謎。為什么有兩個患者表現出相同的早期癌癥,但結果卻截然不同?”

    研制了16年的解藥

    2004年,也就是康毅濱來到普林斯頓大學的那一年,MTDH首次被確定為與轉移性小鼠乳腺腫瘤有關的基因。但直到康毅濱在 2009 年發表了轟動一時的論文,該基因才受到關注,該論文表明 MTDH 在 30% 至 40% 的乳腺癌患者腫瘤樣本中被擴增——這意味著與正常細胞相比,它產生了異常高水平的 MTDH 蛋白,并且它促進了轉移和這些腫瘤的化學抗性。

    這一發現引起了世界各地媒體的關注。

    “當時非常興奮,”康教授回憶道, “‘哇,我們發現了一個與患者預后不良相關的轉移基因!接下來是什么?我們可以瞄準它嗎?’這是一個大問題,因為當時沒有人知道這個晦澀的、鮮為人知的基因是如何工作的。它與任何其他已知的人類蛋白質沒有相似性。我們不知道這對正常生理機能是否重要!

    他的團隊的研究仍在繼續,他們的第二個突破是在2014年發表的一系列論文中表明,MTDH對癌癥的發展和轉移至關重要。沒有這種基因的小鼠生長正常,這表明它對正常生活不是必需的。重要的是,如果這些小鼠確實患了乳腺癌,它們的腫瘤顯著減少,而且這些腫瘤沒有轉移。

    康教授研究小組很快發現,前列腺癌、肺癌和結腸直腸癌也是如此。其他團隊也證實了肝癌和許多其他癌癥的類似結果。

    “所以基本上,在大多數主要的人類癌癥中,這個基因對癌癥進展和所有與癌癥相關的可怕事情都是必不可少的,但它似乎對正常的發展并不重要。沒有這種基因,小鼠可以正常生長、繁殖和生活,所以我們知道這將是一個重要的藥物靶點!

    大約在同一時間,MTDH的晶體結構顯示,該蛋白質有兩個手指狀的突起,嵌在另一種蛋白質SND1表面的兩個口袋里,“就像兩個手指插在保齡球的洞里,”康教授說。他們的實驗顯示了MTDH和SND1是非常密切地相互依賴。

    這給了研究人員一個如何處理MTDH的新想法,他們無法正面禁用它,但如果他們能夠破壞與 SND1 的這種連接,就會消除 MTDH 的危險影響。他們在普林斯頓化學系的一個化合物庫小分子篩選中心仔細研究了分子,直到他們發現一種分子可以填充兩個深袋中的一個,也就是保齡球洞,從而防止蛋白質互鎖。

    “我們從晶體結構中知道鎖眼的形狀,所以我們一直在尋找,直到找到鑰匙,”康教授說。

    雖然這聽起來很簡單,但找到合適的化合物是非常具有挑戰性的!昂Y查花了兩年時間,沒有任何進展,直到有一天,我們在我們的高通量篩選分析平臺上看到了顯著的信號變化。那一刻,我們知道這種化合物確實存在,而且我們找到了它!”文章一作Minhong Shen說。

    在確認 MTDH 是一個不錯的目標后十多年,他們終于找到了靈丹妙藥。

    因為雖然證明出生時沒有MTDH的小鼠對癌癥有抵抗力是很重要的,但這并不能幫助患者,因為他們的基因無法被重寫。

    “2014年,我們指出了如果你在出生時敲除一個基因會發生什么,這一次,我們表明,在腫瘤已經完全發展成致命的癌癥后,我們可以消除這個基因的功能。我們發現,無論是從基因上還是從藥物上使用我們的化合物,都能達到相同的結果!

    兩種機制,沒有副作用

    康教授和他的同事已經證明MTDH有兩種主要機制:它能幫助腫瘤在生長或化療過程中的壓力下存活,而且它也可以抑制了來自被腫瘤侵襲器官的警報。

    我們的免疫系統是為了防御而不是進攻而設計的,如果它不知道某個細胞是入侵者或受到攻擊,它就不能提供幫助。MTDH-SND1組合抑制了向免疫監視系統呈現癌細胞危險信號的途徑。

    “現在,有了這種藥物,我們可以重新激活警報系統,”康教授說。之后,該藥物使腫瘤對化療和免疫療法更加敏感!霸谡=M織中,健康細胞通常不會受到壓力,也不會發出被免疫系統識別為外來的信號,所以這就是為什么MTDH對正常組織不是必需的。本質上,MTDH是一個典型的‘癌癥適應癥基因’,是惡性細胞生存和發展所必需的!

    他繼續說道:“在內部,腫瘤細胞需要MTDH來存活,在外部,它需要MTDH來躲避免疫系統。所以最好能有一種藥物可以阻止這兩種重要的機制——癌細胞的存活和逃逸。最重要的是,這種藥物毒性很小。當我們在小鼠身上測試時,完全沒有副作用。這是最好的結果:兩種機制攻擊腫瘤,對正常組織幾乎沒有副作用,而且,這不是針對某一種特定的癌癥,而是針對所有主要類型的癌癥!

    讓癌癥研究人員一起來攻克難題

    康教授認為,要對付各種形式的癌癥,還需要更多的癌癥研究人員!拔业墓ぷ鞯牧硪粋非常令人高興的部分是,看到這些年輕的研究人員成熟,并做出自己的貢獻,我最近收到了丹娜法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute)一位研究員的電子郵件,他說我的課程是他10年前在普林斯頓大學(Princeton)首次接觸癌癥生物學的課程,而他現在正成為一名內科科學家!

    除了參加他的“癌癥分子基礎”課程的學生,康教授還培養了穩定的本科生、研究生和博士后研究人員,他們作為他的實驗室小組的一部分進行研究。

    他說:“我很幸運,因為我有一些最聰明的學生,他們通常在大一或大二剛開始的時候就加入實驗室,而且很多人都留下來了!薄爱斔麄儺厴I的時候,許多人已經成為非常有能力的研究人員,并發表了論文。有些人從醫學預科轉為醫學博士。因為他們非常喜歡研究!

    康教授有幾個項目在進行中,但自2005年以來,他至少有一名高級科學家,至少有一名本科生在跟進MTDH的工作。

    “這是我們實驗室里持續時間最長的項目,”他說,我在MTDH安排的每一個學員都是當時我實驗室里最好的學生或博士后。這個項目就是這么具有挑戰性!

    他將艱苦的實驗室工作比作疫情期間從事的耐力運動!把芯烤拖褚粓鲴R拉松:它可能是無聊和孤獨的,除了比賽,你沒有啦啦隊,”他說。他在8月份完成了半程鐵人賽,并在上周參加了亞利桑那州鐵人三項賽。

    “決心堅持這樣的項目的學生往往是最好的學生,”他說,“他們還從最艱巨的項目中獲得了最好的培訓,得到了回報;幾乎每個參與該項目的研究生或博士后現在都成為教職員工,領導著自己的研究團隊!

    他指出,Minhong Shen對這兩篇論文都做出了重要貢獻。

    “2012年,Shen作為中國的訪問研究生來到我的實驗室。他本來要來半年的,但他太優秀了,我讓他再呆半年,然后我邀請他回來做博士后。他出生在中國的一個農村,現在前往底特律的卡爾馬諾斯癌癥研究所,擔任首席研究員和教授。他從一個訪問學生做起,最終完成了實驗室里最重要的工作!

    康教授也來自中國農村,來自沿海的一個漁村!拔易吡撕荛L的路才來到普林斯頓,”他說!拔野l現,移民科學家都愿意承擔風險,走出他們的舒適區!

    他說,這種意愿是他研究之旅的關鍵!拔覀兘邮值暮芏囗椖慷剂钊伺d奮,但也有風險,我們不會走尋常路。在普林斯頓,我們可以靈活地提出最有創意的想法,然后付諸實踐!

    他既是為了熱愛知識而追求知識的純科學家,又是為了解決現實問題而尋求應用科學家。他說,這使得找到一種治療MTDH的方法在多個層面上都令人滿意!斑@種基因對各種不同的癌癥都特別重要,通過突變一種氨基酸,我們消除了它的促腫瘤功能。沒有什么比這更純粹了。這項工作是生物化學和遺傳學最美麗的形式!

    Kang和他的團隊正在努力優化化合物,實現更高的親和力和更低的有效藥物劑量。他說:“我希望我們能在兩到三年內做好在人類患者身上進行臨床試驗的準備!薄霸谏飳W方面,我認為我們才剛剛開始觸及表面。我預見了另一個十年的發現工作,因此,傳奇仍在繼續!

    文章標題

    Pharmacological disruption of the MTDH–SND1 complex enhances tumor antigen presentation and synergizes with anti-PD-1 therapy in metastatic breast cancer



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