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  • 哈醫大腫瘤醫院龐達團隊在乳腺癌液體活檢領域取得新進展

    【字體: 時間:2022年03月10日 來源:生物通

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      近日,哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院龐達教授團隊聯合基準醫療范建兵博士團隊開發出了一種cfDNA甲基化模型用于乳腺癌診斷,其性能優于乳腺鉬靶檢查。

      

    據世界衛生組織統計,2020年全球有230萬名女性被診斷患有乳腺癌,有68.5萬人死亡。鑒于新發病例數的快速增長,乳腺癌已取代肺癌成為全球第一大癌癥。在我國,乳腺癌的發病率也呈逐年上升趨勢,每年有30多萬名女性被診斷出乳腺癌。

    不過,乳腺癌的死亡率卻呈下降趨勢,這要歸功于早發現和早治療。乳腺癌的早發現可以帶來更好的預后。乳腺鉬靶檢查是最常用的乳腺癌篩查手段之一,但亞洲女性的乳腺腺體致密,嚴重限制了其發現乳腺癌的靈敏度。據統計,鉬靶檢查的靈敏度在68%-93%,具體取決于醫生經驗、患者年齡和乳腺密度等因素。

    循環游離DNA(cfDNA)的甲基化檢測有望彌補乳腺鉬靶檢查的不足。近日,哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院龐達教授團隊聯合基準醫療范建兵博士團隊開發出了一種cfDNA甲基化模型用于乳腺癌診斷,其性能優于乳腺鉬靶檢查。這項成果發表在《npj Breast Cancer》雜志上。

    乳腺癌特異性的DNA甲基化發生在腫瘤形成的早期。多項研究分析了甲基化狀態以及利用cfDNA來檢測癌癥的效果。為了實現全基因組甲基化分析,該研究團隊還開發出一種高度靈敏的DNA甲基化測序技術,用來分析cfDNA的甲基化狀態,并將其命名為AnchorIRIS™分析。

    建立乳腺癌診斷的甲基化預測模型


    圖1. 研究設計的流程圖

    在這項研究中,研究人員首先分析了癌癥基因組圖譜(TCGA)數據庫中40對配對的乳腺癌及癌旁正常組織的甲基化數據,篩選出一個包含3288個標志物的乳腺癌特異性甲基化panel。通過過濾背景甲基化模式(noise methylation patterns),他們篩選出1996個標志物用于進一步分析(圖1)。在此過程中,靶向富集CpG位點的探針是由Twist Bioscience合成的。

    同時,研究招募了204例女性乳腺癌患者(平均年齡為51歲),其中108例被分到訓練集、47例分到驗證集,還有49例被分到獨立測試集。他們還招募了129例健康志愿者(平均年齡為49歲)。他們采集乳腺癌組織和血漿樣本,并開展靶向亞硫酸氫鹽測序,開發出一個含有26個標志物的診斷預測模型,其區分惡性疾病和正常病變的靈敏度為89.37%,特異性為100%。

    在進一步簡化模型后,他們發現含有4個標志物的模型(cg23035715、cg16304215、cg20072171和cg21501525)也具有相似的診斷能力。值得注意的是,cg23035715具有最好的診斷能力(AUROC=0.9395,AUPRC= 0.9111)。這個目標區域在乳腺癌患者中是低甲基化的,而其他三個位點都是高甲基化的。

    研究人員隨后在獨立測試集上測試了候選的DNA甲基化標志物,這個測試集共包括49個惡性和55個正常供體的血漿樣本。他們發現,26個標志物的診斷預測模型區分乳腺癌患者和正常對照的靈敏度為87.76%,特異性為92.73%(AUROC=0.9449,AUPRC= 0.8640)。這些結果表明,cfDNA甲基化分析可能有助于乳腺癌的診斷。

    甲基化預測模型的診斷能力優于鉬靶檢查

    之后,研究人員比較了cfDNA甲基化和乳腺鉬靶檢查的診斷能力。這種26個標志物的甲基化預測模型對乳腺癌的診斷能力(AUROC=0.9815,AUPRC=0.9800)優于鉬靶檢查(AUROC=0.9315,AUPRC=0.9490)(圖2)。此外,該模型區分惡性疾病和正常病變的靈敏度為94.79%,特異性為98.70%。由此可見,cfDNA甲基化預測模型在診斷能力上優于鉬靶檢查。


    圖2. 甲基化標志物與鉬靶檢查的診斷能力比較

    總的來說,研究人員開發出了一種基于cfDNA甲基化模式的診斷模型,可作為早期診斷乳腺癌的可靠方法。他們認為,簡化后的四標志物模型在乳腺癌早期診斷和篩查方面具有巨大的臨床潛力。

    編者按:

    去年,基準醫療曾與Twist Bioscience合作推出了一款Twist-基準甲基化泛癌檢測產品,適用于甲基化文庫制備和靶向富集。該產品涵蓋47個TCGA(癌癥基因組圖譜)疾病類型,包括肺癌,乳腺癌,結直腸癌等31種癌癥,可用于研究多種癌癥的發生、發展和轉移等腫瘤生物學相關的基因調控過程(甲基化水平)。

    此外,基準醫療與Twist Bioscience聯合申報的“基于液體活檢的泛癌種cfDNA甲基化高通量測序及人工智能輔助診斷系統的開發與應用”項目近日獲得廣州市黃埔區科學技術局國際科技合作項目立項,最高可獲200萬區財政經費支持。

    Twist NGS 甲基化檢測系統采用了 New England Biolabs®的革新性酶學轉化法甲基化測序(EM-seq™)。它將亞硫酸氫鹽測序替換為一系列酶轉化步驟,最終將未甲基化的胞嘧啶堿基轉化為尿嘧啶。這種EM-seq方案能夠減少對DNA的損傷,甲基化檢測率較傳統的亞硫酸氫鹽流程提高多達15%。

    轉化后,靶向富集可提高方法的靈敏度。Twist 針對甲基化檢測進行優化,開發了定制甲基化組合。這些組合中包含的探針可捕獲給定位點可能存在的全部四種序列(甲基化、未甲基化、正義和反義)。而且,這些甲基化組合與所有 Twist 定制組合一樣,具有高保真性、均一性和靈活性,能夠穩定、靈敏地進行甲基化測序。

    Twist NGS 甲基化檢測系統將 EM-seq 方案與定制甲基化組合相結合,減少了樣本損失,并對關鍵靶標進行富集,是一款檢測cfDNA樣本中甲基化模式的高度靈敏的工具。

    原文檢索

    Zhang, X., Zhao, D., Yin, Y. et al. Circulating cell-free DNA-based methylation patterns for breast cancer diagnosis. npj Breast Cancer 7, 106 (2021). https://doi.org/10.1038/s41523-021-00316-7

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