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  • Nature子刊確定了多囊腎病的基因治療靶點

    【字體: 時間:2022年09月20日 來源:Nature Communications

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      德克薩斯大學西南分校的研究人員報告稱,通過刪除microRNAs的結合位點,阻斷PKD1和PKD2基因表達的抑制,可以阻礙常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)模型腎囊腫的形成和生長。發表在《自然通訊》上的研究結果提出了一種基因治療策略,有可能抑制或治愈ADPKD。

      
       

    UT Southwestern researchers identify a gene therapy target for polycystic kidney disease    

    圖片:這張圖片顯示了一個嚴重的囊性腎,來自ADPKD小鼠模型(左)。刪除PKD1 miR-17結合位點可以顯著減少囊腫生長(右)。黃色表示集腎管,藍色表示核。    


    德克薩斯大學西南分校的研究人員報告稱,通過刪除microRNAs的結合位點,阻斷PKD1和PKD2基因表達的抑制,可以阻礙常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)模型腎囊腫的形成和生長。研究結果提出了一種基因治療策略,具有抑制或治愈ADPKD的潛力。

    “25年來,我們已經知道ADPKD是由PKD1或PKD2基因突變引起的。然而,目前還沒有針對這些根本原因的治療策略,”UTSW腎臟病學部的內科副教授Vishal Patel醫學博士說,他也是這篇論文的通訊作者。

    ADPKD是最常見的人類遺傳疾病之一,也是腎衰竭最常見的遺傳原因,影響全球約1250萬人。ADPKD是一種遺傳性疾病,患者通常繼承PKD1(或PKD2)的一個突變副本和一個正常副本。該疾病的特征是經常形成許多稱為腎囊腫的充滿液體的小囊,據信是在PKD1或PKD2的水平低于臨界閾值時形成的。當基因的正?截惒荒墚a生足夠多的多胱氨酸-1/多胱氨酸-2蛋白時,就會發生這種情況。

    蛋白質是由基因的信使核糖核酸(mRNA)產生(或翻譯)的。在mRNA鏈的一端是一個編碼區域,它可以幫助保護它免受降解,但也可以控制蛋白質的生成量。當microRNAs與mRNA編碼的這一區域結合時,會阻礙翻譯,導致產生較少的蛋白質。

    PKD1包含miR-17的結合位點,miR-17是一種在ADPKD模型中高度表達和活躍的microRNA。因此,Patel博士和他的同事詢問,阻斷miR-17與PKD1的結合是否可以防止腎囊腫的形成。

    研究人員從細胞培養物和ADPKD小鼠模型的PKD1 mRNA中刪除了miR-17結合位點。他們的結果表明,結合位點的缺失增加了mRNA鏈的穩定性,提高了多胱氨酸-1的水平,并減少了腎囊腫的生長。此外,研究小組發現,在囊腫形成后,用anti-miR-17藥物阻斷miR-17與PKD1 mRNA的結合也會降低囊腫的生長,這表明這種相互作用可能是多囊腎病(PKD)治療的一個有前途的靶點。

    “在許多遺傳條件下,導致基因的一個副本發生了突變,但另一個副本仍然正常。我們利用剩余正?截惖姆椒ǹ赡苓m用于PKD以外的許多其他疾病,”Patel博士說。

    德克薩斯大學西南分校于2016年開設了PKD和遺傳腎病診所,由德克薩斯大學西南分校腎臟科內科助理教授Ronak Lakhia醫學博士共同領導。Lakhia博士與Harini Ramalingam博士(Patel實驗室的博士后研究員)是這項研究的共同第一作者。拉希亞博士說,UTSW的PKD診所現在是德克薩斯州最大的此類診所,獲得了創新臨床試驗的認可。

    對這項研究有貢獻的其他研究人員包括Patricia copo - stark, Laurence Biggers, Andrea Flaten和Jesus Alvarez,他們都來自UTSW;張春敏、塔尼亞·瓦倫西亞、達倫·p·華萊士和埃德蒙·c·李。

    這項工作得到了美國國立衛生研究院(R01DK102572)和國防部(D01 W81XWH1810673)的資助。Patel博士擁有用于ADPKD治療的anti-miR-17專利,并擔任Regulus Therapeutics和其他公司的科學顧問。

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