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  • 身體如何識別有益細菌

    【字體: 時間:2022年09月20日 來源:broad institute

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      研究人員發現,人體會主動識別和耐受常見的腸道細菌,從而形成微生物組。

      

    數萬億的細菌和其他微生物在我們的腸道微生物群中茁壯成長,在過去的十年中,科學家們越來越意識到它們在創造健康的胃腸道環境中發揮的重要作用。在這種多樣的微生物環境中,有數百個免疫系統細胞負責抵御外來入侵者,這讓科學家們被一個重要的問題難住了——人體的天然防御系統是如何區分有益細菌和有害細菌的?

    在《免疫學》雜志上發表的一項研究中,麻省理工學院和哈佛大學布羅德研究所傳染病和微生物組項目(IDMP)以及麻省總醫院計算和綜合生物學中心和分子生物學部門的研究人員在回答這個問題上邁出了新的一步。他們開發了一種計算算法,用于在微生物基因中尋找形成抗原的DNA序列,他們確定了幾種被免疫系統識別但耐受的抗原。

    一種抗原,SusC,在研究小組觀察的每一個健康人的T細胞中都被發現并被耐受。然而,在克羅恩病(一種影響美國100多萬人的炎癥性腸病)患者中,T細胞對SusC的反應看起來非常不同。研究人員認為,有朝一日,SusC和類似抗原可能被用于監測疾病,并為患有免疫相關腸道疾病的人提供治療方法。

    該研究的合著者、IDMP功能基因組學主任丹尼爾·格雷厄姆說:“對于克羅恩病發作的人,他們的T細胞識別這種微生物組抗原,但不是對它表現出耐藥性,而是對它產生炎癥反應!薄斑@表明,也許我們可以利用這些反應來監測患者的疾病!

    在T細胞的眼中

    在他們的實驗之前,Graham,第一作者和訪問研究生Thomas Pedersen,共同資深作者和核心研究所成員Ramnik Xavier,布羅德免疫學項目的主任和IDMP的聯合主任,和他的同事預測,免疫細胞為什么不攻擊有益的腸道微生物可能有很多原因。目前還不清楚輔助性T細胞(用于識別體內的外來病原體)是在積極識別和耐受微生物抗原,還是對它們完全視而不見。第三種理論認為,定期接觸抗原可能會有規律地推動人體最終會習慣的微小免疫反應。由于缺乏支持任何理論的數據,研究人員都處于黑暗之中。

    “如果不知道T細胞看到了什么,你就無法回答這些問題,”Graham解釋道。

    為了了解T細胞的前景,該團隊獲得了他們在2018年建立的一個名為細菌起源T細胞抗原(BOTA)預測器的計算機程序的幫助。BOTA最初是為研究小鼠而開發的,它允許科學家篩選大量的細菌基因組序列數據,從而預測哪些基因負責編碼不同的微生物抗原。為了使BOTA算法適用于人類(他們將其命名為hBOTA),該團隊對BOTA算法進行了幾次修改,開始在人類腸道微生物群中尋找常見的抗原。

    hBOTA分析揭示了超過60種常見抗原,主要由不同個體的微生物群中的小細菌片段組成。研究小組發現,健康參與者的T細胞積極地識別和耐受這些片段,而不產生炎癥反應,這是一個明確的跡象,表明抗原在調節受試者的T細胞活性方面發揮了一定作用。

    研究人員希望從許多(如果不是所有)人類參與者身上找到“通用的”腸道微生物群抗原,這種抗原可以被T細胞耐受,這使得SusC的發現更加令人興奮。他們確定,該抗原是細菌細胞內運輸營養物質的復合體的一部分,這表明SusC對許多微生物的生存和生長是必不可少的,它在腸道微生物群中的豐富程度本身可能是其耐受性的關鍵。

    “多年來,布羅德研究所的微生物組項目和克羅恩病研究取得了進展,從確定治療初發乳糜瀉患者的啟動微生物組,闡明微生物如何教育免疫系統,將特定的細菌代謝物與炎癥聯系起來,現在提出了一個藍圖,以確定微生物表位,平靜或激活T細胞,”Xavier說。

    臨床的可能性

    SusC的發現使研究團隊能夠超越他們最初的實驗,探索胃腸道疾病患者的T細胞如何對腸道細菌做出反應。他們發現克羅恩病患者的T細胞識別了SusC,并產生了相當大的免疫反應,其標志是IL-17的大量產生,IL-17是一種促炎細胞因子。相比之下,來自健康患者的T細胞通過產生IL-10對SusC產生反應,IL-10具有明顯的抗炎作用。

    研究小組認為,使用SusC和類似的抗原來監測克羅恩病的進展是可能的,這可能使臨床醫生在疾病爆發之前就能預測疾病爆發。他們現在正在努力更好地理解免疫系統對細菌抗原反應背后的機制,這可能有一天會導致克羅恩病和其他炎癥性腸道疾病的治療方法的發展。

    “我們在這項研究中已經表明,T細胞對微生物群的反應是非常動態的,”Graham說!叭绻覀兡軌蚶斫膺@些過程背后的機制,也許我們可以設計出有針對性的治療方法來干預并保持對微生物群的耐受性!

    本研究的資金部分由:美國國立衛生研究院炎癥性腸病研究中心、Helmsley基金會、麻省理工學院微生物信息學和治療學中心以及Kurt J. Isselbacher教授提供。

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