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  • Science Immunology:當肺泡巨噬細胞無法正常工作

    【字體: 時間:2022年09月20日 來源:Science Immunology

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      如果肺泡中的分泌物不定期清除,就會出現呼吸困難。在一項研究中,Alexander Mildner和Achim Leutz領導的團隊解釋了轉錄因子C/EBPβ在這一過程中的關鍵作用。

      

    我們呼吸的空氣和血液之間的氣體交換是通過肺泡進行的,肺泡是我們肺部的微小氣囊。為了讓這個過程順利進行,肺泡的上皮細胞會產生一種叫做“表面活性劑”的物質,它就像薄膜一樣覆蓋在肺泡上。這種復合物主要由磷脂和蛋白質組成,用于降低肺泡的表面張力。它還能起到過濾器的作用,攔住我們吸氣時進入肺部的細菌和病毒。

    肺部表面活性劑不斷分泌,同時肺泡巨噬細胞(AM)也會將其分解和清除。這個合成和清除的過程保持了適當的平衡,這種狀態被稱為穩態!暗绻隽藛栴},越來越多的分泌物會積聚在肺部,從而損害呼吸并增加肺部感染的風險,”德國馬克斯•德爾布呂克分子醫學中心的前研究員Alexander Mildner教授解釋說。

    Mildner教授是這項研究的通訊作者,他研究巨噬細胞已有20年!拔覀兿胫朗鞘裁醋柚沽诉@些肺部吞噬細胞正常工作,”他說。表面活性劑的過度積累會導致肺泡蛋白沉積癥(PAP)——一種迄今為止無法治愈的疾病,若病情嚴重,患者需要定期沖洗肺部。

    轉錄因子C/EBPβ的關鍵作用

    Alexander Mildner教授聯合Achim Leutz教授主持了這項研究。他們發現,肺泡巨噬細胞若缺乏C/EBPβ就無法正常發育。通過分子生物學研究和動物實驗,研究團隊能夠解釋C/EBPβ的作用。這項研究結果于9月16日發表在《Science Immunology》雜志上。

    研究人員從健康小鼠和缺乏C/EBPβ基因的小鼠中分離出肺泡巨噬細胞,并對這些細胞進行了體外分析。具體來說,他們研究了肺泡巨噬細胞的生物學和分子特性,即它們吸收和代謝脂質的能力。健康小鼠的巨噬細胞正常工作,而轉基因小鼠的巨噬細胞吸收并儲存了大量脂質,但無法消化它們。相反,它們迅速腫脹并死亡,造成脂質再次沉積。醫生在肺泡蛋白沉積癥中也觀察到同樣的現象。此外,有缺陷的巨噬細胞幾乎無法增殖。

    一個重要的謎團

    分子分析進一步表明,在缺乏C/EBPβ基因的小鼠中,另一種轉錄因子PPARg也被下調。當它被激活時,PPARg會刺激人體對脂肪酸的吸收以及脂肪細胞和巨噬細胞的分化。

    肺泡蛋白沉積癥是細胞因子GM-CSF信號通路出現問題的結果!拔覀円阎,肺泡巨噬細胞的某些基本功能是通過GM-CSF信號通路控制的,”Mildner教授說!艾F在我們又發現,缺乏C/EBPβ的巨噬細胞在細胞增殖和表面活性劑的降解方面表現出嚴重的功能障礙,導致小鼠出現類似于PAP的癥狀!

    因此,C/EBPβ似乎是GM-CSF和PPARg信號通路之間缺失的一環!斑@就像一個拼圖游戲,”Leutz教授解釋說!叭绻惆涯骋粔K放進去,其他部分突然間就很容易找到了!

    了解其他疾病的關鍵所在?

    巨噬細胞堪稱免疫系統的清道夫,但它們的作用不僅僅是清除細菌和病毒。每個器官都有自己專屬的巨噬細胞。例如,在大腦重塑過程中,它們的任務是分解不再需要的神經元和突觸。若他們不能很好地完成這一任務,就會發生中樞神經系統疾病。

    脂質代謝異常不僅是肺泡蛋白沉積癥的根本原因;它還會導致動脈粥樣硬化,一種嚴重的血管疾病。在這種疾病中,越來越多的脂肪沉積物堆積在動脈壁上,并被巨噬細胞等白細胞捕獲。這些巨噬細胞攝取脂質,但不能很好地分解它們,因此細胞膨脹并形成斑塊。如果斑塊破裂,里面的脂肪就會釋放,形成阻塞動脈的血栓,從而導致中風或心臟病發作。

    Mildner教授表示:“我們認為,我們所揭示的信號通路在許多與脂質相關的疾病中也很重要。那么現在的問題是,我們從肺泡巨噬細胞中學到的東西是否也可以幫助我們深入了解動脈粥樣硬化和肥胖癥!

    對肺泡蛋白沉積癥來說,一種新的治療方法即將出現。研究人員表示,現在已經有藥物可調節PPARg。如果與C/EBPβ激活藥物聯合使用,可能會重啟失調的肺泡巨噬細胞中的脂質代謝。

    原文檢索

    Dorothea Dörr et al. (2022): “C/EBPβ regulates lipid metabolism and Pparg isoform 2 expression in alveolar macrophages,” Science Immunology, DOI: 10.1126/sciimmunol.abj0140


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