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  • 生命科學學院劉光偉課題組在eLife發表機械力受體PIEZO1腫瘤免疫新機制:調控樹突狀細胞依賴性T細胞分化

    【字體: 時間:2022年09月20日 來源:北京師范大學生命科學學院

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       2022 年 8 月 22 日,生命科學學院劉光偉教授團隊、復旦大學楊慧副教授、軍事醫學研究院畢玉晶研究員團隊合作在 eLife 發表了題為 “Dendritic cell Piezo1 directs the differentiation of Th1 and Treg cells in cancer” 的研究論文

      

    腫瘤是威脅人類健康的重要疾病,細胞免疫療法正為抗腫瘤免疫治療帶來新的希望。在免疫細胞抗腫瘤治療中,CD4+ T細胞可以通過發育分化為效應性Th1、Th2、Th17和具有免疫抑制作用的調節性T細胞(regulatory T cells; Treg)等發揮重要的調控作用。樹突狀細胞(dendritic cells; DCs)是專職的抗原提呈細胞,在調控不同亞群T細胞分化中發揮關鍵作用,并最終將決定免疫應答的結局。然而,在腫瘤微環境中,天然免疫細胞(如DCs)調控CD4+ T細胞功能分化的機制,目前仍然不清楚。

    腫瘤微環境對腫瘤生長非常重要。而腫瘤微環境中的天然刺激是多種多樣的,炎癥刺激、機械力刺激等;旌洗嬖。是否炎癥和機械力刺激在調控先天免疫細胞(如DC)應答方面發揮調控作用,一直是研究者關注的科學問題。然而,尚不清楚DCPiezo1信號是否影響腫瘤微環境中不同T細胞亞群的功能分化。

    2022822日,生命科學學院劉光偉教授團隊、復旦大學楊慧副教授、軍事醫學研究院畢玉晶研究員團隊合作在eLife發表了題為Dendritic cell Piezo1 directs the differentiation of Th1 and Treg cells in cancer的研究論文。該研究發現,由機械力或炎癥信號刺激的DC機械傳感器Piezo1在抑制腫瘤生長中調節Th1Treg細胞的相互分化。這項研究為理解基于DC的免疫病理學機械調節在指導腫瘤微環境中的T細胞譜系分化中的作用提供新思路。

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    該研究采用Piezo1特異性DC缺失小鼠(Piezo1-/-),發現Piezo1-/-小鼠腫瘤生長更快和更大。而且,腫瘤局部浸潤T細胞中Th1細胞浸潤減少而Treg細胞浸潤增多。采用體內外實驗,發現炎癥或者機械力刺激獲得的Piezo1缺失的DC可以明顯調節Th1Treg細胞分化,且主要是通過改變DC細胞IL-12TGFβ1分泌實現。有趣的是,腫瘤局部給與IL-12和抗TGFβ抗體處理對小鼠腫瘤具有明顯的治療效應。這說明,靶向DCPiezo1信號通過干預細胞因子分泌可以通過改變T細胞亞群分化并調節腫瘤局部微環境而影響腫瘤生長。進一步,炎癥和機械力刺激可以明顯改變人外周血來源DCPiezo1表達。通過激動劑上調DCPiezo1表達,可以調節人的Th1Treg分化,表明該信號途徑可能為臨床靶向DCT細胞分化干預腫瘤免疫治療研究提供新策略。

    這項研究采用多種轉基因小鼠結合細胞生物學和分子生物學技術發現機械力受體Piezo1DC介導的T細胞亞群分化中發揮調控作用并在抗腫瘤免疫治療中具有臨床應用前景。腫瘤微環境中多種不同類型刺激混合存在,炎癥和機械力刺激等都可能改變免疫應答結局,本研究揭示炎癥和機械力等刺激可以在DC指導的T細胞亞群分化中發揮關鍵作用,這為更全面理解腫瘤免疫微環境提供了實驗依據。另外,本研究還對Piezo1調控DC細胞因子分泌的機制進行了深入研究,發現Piezo1可以整合SIRT1-HIF1α-糖代謝信號途徑結合鈣離子信號-鈣調蛋白-核轉錄因子NFAT信號途徑調控DC細胞因子分泌(下圖)。這也說明,離子通道Piezo1在炎性和機械力刺激應答的條件下,可以整合細胞環境中離子濃度和代謝信號變化,改變其功能,最終調控T細胞不同亞群分化,在決定疾病結局中發揮重要作用。雖然該論文揭示了一些腫瘤免疫微環境的調控機制,但也顯示腫瘤微環境調控機制的復雜性,進一步深入解析腫瘤免疫微環境調控規律,可以為細胞免疫治療策略研究提供新思路。

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    北京師范大學生命科學學院劉光偉教授和軍事醫學研究院畢玉晶研究員是本文的共同通訊作者。北京師范大學王悅心博士生、復旦大學楊慧副教授、北京師范大學賈安娜博士、王宇飛博士生和楊秋立博士生等為本文的共同第一作者。該工作得到了國家自然科學基金重點項目(31730024)和面上項目(3217091131970863)及北京市自然基金面上項目(5202013)等資助。

    原文鏈接:https://elifesciences.org/articles/79957  






     

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