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  • Molecular Psychiatry |熊偉課題組解析恐懼增強驚跳反射的環路機制

    【字體: 時間:2022年09月20日 來源:中國科學技術大學 | 生命科學與醫學部

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       2022年 9月 18日, 《 Molecular Psychiatry 》 期刊 在線發表了題為“ A midbrain-reticulotegmental circuit underlies exaggerated startle under fear emotions ” 的研究論文

      

    驚跳反射(startle reflex)是哺乳動物具備的一種高度保守的本能防御行為,它涉及到動物全身數百處肌肉的反應,主要表現為閉眼、面部和頭頸部收縮及全身彈跳,這樣的快速防御范式可以為后續進一步的防御反應做好前期準備。盡管是一種本能行為,驚跳反射具有可塑性,情緒對其幅度影響尤為明顯。負性情緒,尤其是恐懼情緒,可以調節動物的驚跳反射水平,這一現象被稱為恐懼增強驚跳反射(Fear-potentiated startle, FPS)。FPS現象不僅存在于實驗動物上,大量的臨床觀察結果表明,創傷后應激障礙癥(Post-traumatic stress disorder, PTSD)、恐慌癥(Panic disorder, PD)、過度驚厥。Hyperekplexia, HPX)及其他恐懼情緒相關的神經精神障礙類疾病患者均表現出異于常人的驚跳反射;颊呤冀K處于高度恐懼或者極易恐懼的狀態,對周圍環境過分警覺,往往一個不經意的微小刺激即可引發他們產生極強烈的驚跳反射,并進而誘發相關并發癥,極大地影響了患者的生活質量。然而,目前對這一現象的生理機制尚不清楚,且現階段臨床上用于治療PTSD、PDHPX的藥物對緩解驚跳反射異常癥狀的作用并不顯著。


    2022年9月18日,Molecular Psychiatry期刊在線發表了題為“A midbrain-reticulotegmental circuit underlies exaggerated startle under fear emotions ”的研究論文。該論文由中國科學技術大學生命科學與醫學部熊偉教授課題組完成。這項工作解析了恐懼增強驚跳反射的神經環路及分子機制,為臨床上尋找預防和治療恐懼情緒障礙下驚跳反射異常增強的癥狀提供了新的方向與思路。



    中國科學技術大學熊偉教授課題組前期對驚跳反射這種本能行為的神經環路及相關疾病進行了大量的研究。闡明了遺傳性家族驚厥病HPX中過度驚跳反射的神經分子機制(Nat Neurosci, 2014; iScience, 2019; JBC, 2020);發現了網狀背蓋核RtTg谷氨酸神經元介導驚跳反射的發生,并鑒定了一條控制驚跳反射發生的神經環路,為后續研究不同情緒效價狀態,如恐懼、抑郁、焦慮或是正性情緒對驚跳反射的調控奠定了基礎(Nat Commun, 2021)。


    在這篇最新的Molecular Psychiatry論文中,研究人員首先構建了FPS模型小鼠,通過對FPS小鼠全腦c-fos染色及目標核團RtTg的在體鈣成像記錄,發現RtTg內谷氨酸能神經活性在FPS時進一步增強。特異性抑制這些神經元后,恐懼情緒造成的驚跳反射增強現象也得以抑制。隨后,研究人員對RtTg神經元的上游一級投射腦區進行了病毒示蹤,發現RtTg直接接受來自上游中縫背核DRN內五羥色胺(5-HT)能神經元的直接投射。當使用化學遺傳手段激活該投射后,小鼠的驚跳反射行為出現明顯增強。進一步的追蹤及染色結果表面,RtTg腦區存在兩種細胞類型,即分布于RtTg外圈的GABA能(RtTgP-GABA)神經元與分布于RtTg內核的谷氨酸能(RtTgC-Glu)神經元。DRN-5-HT神經元特異性投射到RtTgP-GABA 神經元,而不投射到RtTgC-Glu神經元。


    隨后對DRN-RtTgP投射環路的精細解析發現,RtTgP-GABA與RtTgC-Glu神經元之間存在本地抑制性微環路。當條件性恐懼激活DRN-RtTgP投射后,即可對RtTgP-RtTgC抑制性微環路進行去抑制,從而表現為恐懼增強驚跳反射;瘜W遺傳學激活DRN-RtTgP投射可增強小鼠的驚跳反射,而抑制DRN-RtTgP投射則可恢復小鼠在恐懼情緒下出現的驚跳反射增強。最后,研究人員通過多種激動劑/拮抗劑藥理學篩選、熒光染色及病毒敲降等手段,發現RtTgP-GABA能神經元上的5-HT1B受體負責介導DRN-RtTgP抑制性投射。當用特異性拮抗劑阻斷5-HT1B受體功能或用shRNA特異性敲降RtTgP-GABA能神經元上5-HT1B表達水平是,小鼠的FPS水平得以明顯恢復。研究結果加深了領域內對高級情緒調控本能防御行為神經機制的認識,也為臨床上開發針對驚跳反射異常癥狀的藥物作用靶點及治療方法提供了指導。


    中國科學技術大學博士后郭薇薇、范思佳為論文的共同第一作者,熊偉教授為論文的唯一通訊作者。該項工作得到了科技部、基金委、中科院等的基金支持。



    圖注:驚跳反射及恐懼增強驚跳反射環路示意圖



    文章鏈接:

    https://www.nature.com/articles/s41380-022-01782-6



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